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            “一鉬了然”:研究揭示鉬輔因子調控大腸桿菌毒力因子溶血素的分子機制

            2021-09-28 14:08:00 來源:中國農業科學院哈爾濱獸醫研究所

              近日,中國農業科學院哈爾濱獸醫研究所獸醫生物技術國家重點實驗室重要人獸共患病與烈性外來病團隊在尿路致病性大腸桿菌毒力調控機制方面取得重要進展,相關研究以“Bis-molybdopterin guanine dinucleotide modulates hemolysin expression under anaerobiosis and contributes to fitness in vivo in uropathogenic Escherichia coli”為題,于2021年9月8日在線發表于微生物學權威雜志分子微生物學(Molecular Microbiology)》上。 

              尿路致病性大腸桿菌(UPEC)是腸(道)外致病性大腸桿菌的一種。UPEC感染人后可導致膀胱炎、腎盂腎炎或敗血癥;在動物上,UPEC感染可導致禽或豬的腦部及系統感染、犬貓等的尿路感染。UPEC菌株具有多樣性,編碼多種毒力因子;其中,溶血素(Hemolysin)能誘導細胞死亡,與臨床癥狀的嚴重性高度相關。但是,有哪些因子參與溶血素的表達和生成并不十分清楚。   

              本課題組前期工作發現,在低氧條件下溶血素的表達顯著提高(Barbieri et al, Infection and Immunity, 2014);诖吮硇,作者利用轉座子插入的方法,在約50000個突變株中篩選得到16個不同的基因參與溶血;其中的多個基因參與二-亞鉬蝶呤-鳥苷二核苷鉬輔因子(bis-MGD)的生物合成。鉬是生物中廣泛存在的過渡金屬,鉬輔因子通常與鐵硫簇偶聯,在氧化還原反應中負責電子傳遞,參與自然界中的碳、氮、硫代謝;而bis-MGD是鉬輔因子的一種,主要整合于二甲基亞砜還原酶家族的酶中。隨后,作者證實bis-MGD能夠維持溶血素基因的正常轉錄和翻譯。機制方面,作者首先通過篩選抑制性突變的方法,發現氮代謝調控蛋白NtrC是抑制溶血素表達的負調控因子。進一步的研究表明,bis-MGD的正常合成可以抑制NtrC的表達,從而解除NtrC對溶血素基因的負調控;而bis-MGD合成缺陷則可能引起無氧呼吸電子傳遞受阻,進而導致細菌氮代謝紊亂,激活NtrC而降低溶血素表達。這種調控機制也適用于UPEC的其它分離株,暗示其普適性。最后,作者發現bis-MGD合成缺陷導致UPEC對膀胱上皮細胞的毒性下降,以及在小鼠膀胱定殖上的降低。這些結果提示,bis-MGD的合成通路及二甲基亞砜還原酶家族有可能成為抗菌藥物的靶點,用于阻礙或治療UPEC感染。 

              圖注:bis-MGD調控溶血素表達及溶血表型. ΔmobA為bis-MGD合成缺陷株 

              本研究首次報道影響UPEC溶血的多個正調控及負調控因子,其中,多個因子的調控機制未知,因此為溶血素調控研究打開一片廣闊天地;解析了一條未報道過的調控溶血素表達的通路;鑒定了一個UPEC的毒力相關因子。 

              博士生張昕楊和江西農業大學黃冬艷教授為文章的共同第一作者,蔡文通和李干武研究員為文章的通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金青年基金(31902242)和獸醫生物技術國家重點實驗室自主研究課題(SKLVBP202112)的資助。 

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